À la mort du pape Boniface Ier, Célestin, romain de naissance et proche parent de l'empereur Valentinien fut élu à l’unanimité le 10 septembre 422. Le nouveau Pontife gouverna l'Église pendant dix ans avec sollicitude et prudence mais aussi fermeté. Il combattit l'hérésie de Nestorius, patriarche de Constantinople qui, distinguait en Jésus-Christ deux personnes distinctes. En 430 lors d’un synode tenu à Rome il excommuniera Nestorius et enverra trois légats au concile d’Éphèse en 431 où le nestorianisme sera solennellement condamné.
Il soutiendra également l’évêque d’Hippone saint Augustin contre les pélagiens qui attaquaient sa doctrine sur la nécessité de la grâce et écrira une lettre en ce sens aux évêques d’Afrique du Nord.
« Nos prédécesseurs, disait-il, l'ont toujours regardé comme un des plus grands docteurs de l'Église ; sa mémoire ne pourra plus être flétrie par les clameurs de quelques-uns. Il suffit de savoir et de croire que l'enseignement traditionnel des Apôtres attribue à la grâce de Jésus-Christ aussi bien le commencement que la fin de nos œuvres. Nul catholique ne peut s'écarter de cette règle. »
Il enverra saint Germain, évêque d'Auxerre, et saint Loup, évêque de Troyes, en Grande-Bretagne pour préserver également ce pays du pélagianisme. Il missionnera aussi saint Pallade pour prêcher l'Évangile aux Scots, et saint Patrice pour les Irlandais. Il mourut le 27 juillet 432. L'église Sainte-Praxède à Rome possède une partie de ses reliques.